2024年7月15日，古天乐太阳娱乐集团tyc493生命科学中心陈庆锋课题组联合中国科学院上海药物研究所李扬团队和深圳儿童医院刘升团队在国际著名学术期刊The EMBO Journal在线发表了题为 “Structural insights into the molecular effects of the anthelmintics monepantel and betaine on the Caenorhabditis elegans acetylcholine receptor ACR-23”的研究论文（doi: 10.1038/s44318-024-00165-7），报道了秀丽隐杆线虫乙酰胆碱受体ACR-23在apo态、驱虫剂betaine结合态，以及驱虫剂betaine和monepantel结合态的高分辨冷冻电镜结构，为驱虫剂betaine和monepantel的作用机制提供了洞见，同时也为基于ACR-23及其同源蛋白的药物设计和开发打下了基础。

驱虫剂（anthelmintics）是用于控制致病性蠕虫的药物。Monepantel属于一类新的化学合成驱虫药——氨基乙腈衍生物（AADs），针对那些对传统驱虫药耐药的寄生线虫有很好的治疗效果，已被批准用于控制反刍类动物的胃肠道蠕虫（如血矛线虫）。Monepantel的主要靶点是乙酰胆碱受体ACR-23（源于模式动物秀丽隐杆线虫）及其在致病性蠕虫中的同源物，它们是Cys-loop家族五聚体配体门控离子通道（pentameric ligand gated ion channels，pLGICs）家族中线虫特异DEG-3亚家族的成员。有研究表明，monepantel通过过度激活ACR-23及其同源物，引起肌肉痉挛和瘫痪，从而起到杀线虫的作用。目前已有一些有关monepantel抗药性的报道。而甜菜碱（betaine）是海藻提取物中的一种天然化合物，很早就被农民用于线虫侵害的防治，它同样可作用于ACR-23上。然而，迄今为止，这两种药物如何作用于ACR-23仍不清楚，有待通过结构生物学等手段阐明。

该研究解析了秀丽隐杆线虫ACR-23在apo态、betaine结合态、betaine&monepantel结合态的冷冻电镜结构。ACR-23与其他Cys-loop家族LGICs一样形成同源五聚体，并在对称轴上形成离子传导通路。每个单体含1个几乎完全由β片层组成的细胞外结构域（ECD），1个具有4个TM螺旋（M1-M4）的跨膜结构域（TMD）和1个大部分均无序的细胞内结构域（ICD）。Betaine以几乎与膜平行的姿态，在水分子的参与下结合到相邻亚基ECD间的界面上；然而，结合了betaine的ACR-23结构并没有打开（可能处于开放前或脱敏态）。而Monepantel分子则嵌入到相邻亚基TMD间的界面上，其结合口袋主要由M2螺旋、M3螺旋、M2-M3 loop和Cys loop，以及相邻亚基的M1螺旋所形成。Monepantel锚定在M1和M3之间，拉动M2向外远离中心孔，同时使M2发生轻微旋转，引起Leu 286和Ile 290等原本堵塞离子传导孔的残基侧链偏离孔中心，最终导致离子传导孔打开。

古天乐太阳娱乐集团tyc493博士研究生刘凤莲、中国科学院上海药物研究所博士后李天宇博士和古天乐太阳娱乐集团tyc493博士研究生龚慧慧为该论文的共同第一作者。陈庆锋教授、刘升研究员和郭飞副研究员为共同通讯作者。该研究工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学基金面上项目、天津市杰出青年科学基金、云南省杰出青年项目、云南省兴滇英才计划项目以及上海市科技重大专项的资助。

文章链接：https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-024-00165-7